Membrane depolarization kills dormant Bacillus subtilis cells by generating a lethal dose of ROS

De bacteriedodende werking van verschillende antibiotica berust gedeeltelijk op de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS), wat over het algemeen gekoppeld is aan een verhoogde ademhaling en de Fenton-reactie vereist. Bacteriële persistercellen, een belangrijke oorzaak van terugkerende infecties, zijn tolerant voor deze antibiotica omdat ze zich in een slapende toestand bevinden. Hier gebruiken we Bacillus subtilis-cellen in de stationaire fase, als modelsysteem voor slapende cellen, om aan te tonen dat farmacologische inductie van membraandepolarisatie de bacteriedodende werking van antibiotica versterkt en ook leidt tot ROS-productie. In tegenstelling tot eerdere studies resulteert dit echter voornamelijk in de productie van superoxide-radicalen en is de Fenton-reactie niet nodig. Genetische analyses wijzen erop dat Rieske-factor QcrA, de ijzer-zwavel-subeenheid van ademhalingscomplex III, een primaire bron van superoxide-radicalen lijkt te zijn. Interessant is dat de membraandistributie van QcrA verandert bij membraandepolarisatie, wat suggereert dat complex III dissocieert. Onze gegevens onthullen dus een alternatief mechanisme waarmee antibiotica dodelijke ROS-niveaus kunnen veroorzaken, en kunnen gedeeltelijk verklaren waarom membraangerichte antibiotica effectief zijn in het elimineren van persisterende bacteriën.